Etude d’un candidat médicament pour la drépanocytose dans un modèle de souris Townes

La drépanocytose ou anémie falciforme est une maladie génétique. L’espérance de vie des patients qui en sont atteints est fortement réduite. Cette maladie génétique qui est la plus fréquente en France est due à une mutation sur un gène codant pour une protéine fonctionnelle dans les globules rouges. Certaines conditions (température, stress, diminution de la concentration en oxygène, déshydratation) favorisent la formation de globules rouges de forme allongée en faucille induisant l’obstruction de vaisseaux sanguins, une anémie et des prédispositions aux infections bactériennes. L’objectif de ce projet est de tester un candidat médicament dans un modèle murin spécifique de la drépanocytose.

Nous attendons une amélioration de l’espérance de vie des animaux. Cette molécule pourrait être proposée aux patients qui expriment une forme sévère de la drépanocytose.

Les animaux auront une prise de sang (50µl) quand ils atteignent l’âge de 6 mois donc une anesthésie gazeuse (2 minutes). Une prise de sang sera effectuée systématiquement quelquesoit l’âge de l’animal avant l’euthanasie.

Les études toxicologiques n’ont pas démontré d’activité toxicologique du candidat médicament. Les effets attendus sont l’expression des symptômes de la drépanocytose (anémie, inflammation, difficultés respiratoires et phénomènes vaso-oclusifs) chez les animaux non traités et une atténuation de ces symptômes chez les animaux traités.

Tous les animaux seront euthanasiés pour étude anatomo-pathologique de leurs organes (cerveau, coeur, foie, rate, poumon, rein).

Cette maladie a des conséquences sur tous les organes vitaux (foie, coeur, poumon, rate, rein, cerveau), comme il n’existe pas de système ex vivo capable de mimer la complexité entre les organes, un organisme entier s’impose pour réaliser cette étude.

Les effectifs ont été calculés au plus juste en utilisant des animaux des deux sexes car la drépanocytose est une maladie à transmission autosomique. Comme chez l’homme, l’espérance de vie des animaux homozygotes HbS peut être considérablement réduite en l’absence de traitement. Nous avons porté les effectifs à 20 individus par groupe pour espérer mesurer une différence supérieure à 10% entre les moyennes de chaque groupe (risque 0,05 et puissance 0,8).

Les conditions d’hébergement (bruit, température, hydratation, stress..) ne doivent pas amplifier les symptômes de la maladie. L’enrichissement sous forme de buchette à grignoter et de matériel de nidification est présent. Les techniciens en charge de ces animaux les manipuleront par cup handling ou tubing. Les observations se feront sans stimuler et sans manipuler les animaux. La pesée des animaux sera effectuée par tubing. Des points limites ont été établis et une médication à base d’analgésique pourra être instaurée ainsi qu’une observation renforcée.

Les animaux choisis sont des souris génétiquement modifiées (gènes de la globine alpha et beta) qui démontrent une grande homologie de symptômes avec ceux observés chez l’homme atteint de drépanocytose. Les animaux inclus dans notre étude résultent du croisement d’animaux hétérozygotes HbA/S qui sont facilement élevés chez notre fournisseur agréé. Nous recevrons des animaux âgés de 3-4 semaines donc des animaux jeunes dont le stade de croissance correspondrait chez l’homme à celui de jeune enfant. Il est important de travailler sur ces jeunes animaux car dans ce modèle animal de drépanocytose un animal de 3 mois correspond à un âge de 20 ans chez l’homme et car cette maladie est souvent diagnostiquée avant le stade adulte.