Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale, reproduit depuis ALURES
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-149324)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune résultant de la destruction des cellules bêta du pancréas, productrice d’insuline, par le système immunitaire. Son incidence est en constante augmentation et touche des enfants et adolescents de plus en plus jeunes. Actuellement, on ne guérit pas du diabète. Son traitement est uniquement palliatif, et implique des injections pluriquotidiennes d’insuline, impactant gravement la qualité de vie des patients et n’empêchant pas des complications à long terme. De nombreuses thérapies ont été testées dans le diabète de type 1, avec des succès souvent très mitigés, probablement dus à une intervention trop tardive, c’est-à-dire chez des patients déjà diabétiques alors qu’une grande majorité des cellules bêta est détruite. Les efforts se concentrent maintenant sur la possibilité d’arrêter ou du moins freiner le développement de la maladie au stade « prédiabète ». Cette approche préventive, ciblant principalement de jeunes enfants, implique la mise en place de thérapies avec une grande spécificité d’action et l’utilisation d’une voie d’administration non invasive pour faciliter leur application clinique. Dans ce projet, l’effet de nouvelles thérapies et combinaisons thérapeutiques sera testée dans un modèle de souris qui développe un diabète de type 1 de manière très similaire à l’homme. Des molécules produites par la cellule bêta (telles que l’insuline), modifiées pour augmenter leur efficacité, ainsi que des anticorps qui agissent en s’attaquant à la cause immunologique du diabète de type 1, seront administrés par voie intranasale. Ce choix est motivé par un intérêt clinique grandissant pour cette voie d’administration simple pour délivrer des anticorps, combattre l’inflammation et bénéficier des mécanismes de tolérance immunitaire associés aux muqueuses.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra d’apporter la preuve de concept des effets thérapeutiques de nouvelles molécules innovantes administrées seuls ou en combinaison par voie intranasale pour moduler les réponses immunitaires et prévenir la maladie chez les enfants au stade de prédiabète. En cas de succès, ces recherches pourraient permettre d’envisager un premier essai clinique de prévention de la maladie qui touche principalement les enfants et adolescents. Cette stratégie, combinant une grande spécificité d’action et l’utilisation d’une voie d’administration non invasive, remplit les exigences de sécurité sanitaire inhérentes au ciblage de populations pédiatriques.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
*Administration intranasale sous anesthésie générale pendant 5 minutes, effectuée 1 à 4 fois par semaine (1/jour). *Injection intraveineuse sous anesthésie générale pendant 5 minutes, effectuée seule 1 fois. *Prélèvement de sang sous anesthésie générale pendant 5 minutes, effectué 1 seule fois. *Prélèvement d’une goutte d’urine pour mesure du taux de sucre sur souris vigile, 10 secondes, 1 fois/semaine, pendant 6 à 25 semaines.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les souris femelles développent un diabète (taux anormalement élevé de sucre dans le sang). Elles perdent alors du poids et s’affaiblissent jusqu’au décès en environ 3 semaines. Les souris peuvent également subir un léger stress lié à l’anesthésie et ressentir des douleurs modérées liées à l’injection intraveineuse et au prélèvement sanguin.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les souris sont mises à mort pour récupération de différents organes nécessaires pour répondre à la question scientifique.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Des tests cellulaires appropriés seront utilisés pour répondre à des questions mécanistiques précises visant à analyser l’impact des protéines sur les réponses immunitaires. Cependant l’expérimentation animale est indispensable pour évaluer sur modèle vivant l’efficacité thérapeutique de la stratégie proposée pour la prévention du diabète de type 1 et comprendre les mécanismes immunitaires responsables de la pathologie et de l’effet thérapeutique observé.
2. Réduction
Le nombre de souris utilisé sera réduit au minimum tout en permettant une analyse statistique fiable des résultats. Pour chaque souris traitée, plusieurs organes seront prélevés, incluant le tissue nasal, poumons, rate, ganglions et pancréas pour de multiples analyses afin d’obtenir le maximum d’information biologiques et mécanistiques. Aussi, afin de diminuer le nombre de souris utilisé, le protocole donnant le meilleur effet thérapeutique sera déterminé avant de lancer de nouvelles expériences pour comprendre les mécanismes responsables de cet effet.
3. Raffinement
Les animaux sont maintenus dans des groupes de plusieurs individus (groupes sociaux) dans un environnement enrichi. Des points limites adaptés ont été établis (notamment la mesure du sucre dans les urines pour diagnostiquer un diabète) permettant de mettre à mort l’animal en cas de signes de souffrance ou de développement d’un diabète.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est un modèle de choix dans les études sur le diabète de type 1 étant donné la bibliographie existante sur le sujet et la caractérisation des réponses auto-immunes chez cette espèce, et leur similitude avec les observations chez l’homme. Les expériences seront réalisées chez des souris adultes à partir de 6 semaines d’âge afin que les souris aient un système immunitaire mature mais suffisamment jeune pour impacter le développement du diabète.