Etude de pharmacocinétique et/ou pharmacodynamie des molécules administrées chez la souris ou le rat avec ou sans utilisation d’inducteurs qui ont pour rôle d’activer un mécanisme d’action relatif au projet ou de mimer un état pathologique

Les études pharmacocinétique/pharmacodynamie offrent plusieurs avantages dans le développement des médicaments dans les maladies inflammatoires, notamment elles permettent: 1) d’aider à élucider la relation entre la cinétique d’un composé (temps, concentration) et l’effet biologique sur un biomarqueur relié à la cible ou directement sur la cible (temps, effet) 2) de comprendre le mécanisme d’action d’un composé et aider à identifier les propriétés PK pour une amélioration ultérieure et une conception optimale du composé. La modélisation de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie peut aider à mieux relier la puissance des composés in vitro à la prédiction de l’efficacité in vivo et ainsi Réduire le nombre d’études in vivo et à améliorer la translation des résultats des espèces précliniques dans le cadre clinique.

La connaissance de l’effet biologique sur un biomarqueur d’un produit en fonction de sa concentration chez l’animal permet d’utiliser le meilleur traitement (composé, dose, voie d’administration) et participe à Réduire le nombre d’animaux utilisés en pharmacologie. A terme, les résultats précliniques de ce projet permettront également de mieux comprendre la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie des composés afin de développer en clinique des composés prometteurs ayant le potentiel d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.

1) Formation de bulle d’air sous la peau qui persiste maximum 8 jours, avec deux injections d’air par étude sous anesthésie. 2) Administration des composés à tester ou de leur véhicule, par voie orale ou sous-cutanée ou intraveineuse ou intrapéritonéale ou intra-articulaire ou intra-musculaire ou intra-nasale ou en topique. Au maximum 2 fois par jour pour les voies orale, sous cutané et topique pendant un maximum de 2 semaines mais, exceptionnellement un composé pourra être administré 3 fois dans la même journée mais une seule fois dans l’étude. Pour les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intra-articulaire ou intra-musculaire, les injections pourront être effectuées maximum 1 fois par semaines soit 2 fois maximum dans l’étude. La durée de chaque traitement prend quelques secondes 3) Administration de l’inducteur, au maximum 6 fois dans l’étude ; durée de chaque induction : quelques secondes 4) Prélèvement sanguin après anesthésie gazeuse ou non (dépendant de la localisation du prélèvement), au maximum 3 fois dans l’étude, durée d’une minute

Les effets indésirables attendus chez la souris ou le rat peuvent être dus à l’injection des inducteurs ou au traitement avec les composés. Ces effets indésirables pourraient induire une perte de poids, une diminution de l’activité ou une prostration. La manipulation des animaux plusieurs fois dans l’études ainsi que l’administration des composés ou des inducteurs peuvent également générer du stress et de l’inconfort.

Tous les animaux sont mis à mort à la fin de l’étude car le ou les tissus cibles sont prélevés pour analyser l’effet des composés sur la cible ainsi que la concentration des composés dans les tissus

Il n’existe pas de modèle fiable in vitro permettant de prédire de manière exacte et approfondie le comportement pharmacocinétique d’un produit chez l’homme et aussi de le relier à un effet biologique. L’utilisation d’animaux est donc indispensable pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques d’un composé et pour observer la conséquence sur un ou plusieurs biomarqueurs. L’ensemble des molécules ont préalablement été testées, validées et sélectionnées in vitro.

Le nombre d’animaux utilisés a été initialement basé sur la littérature puis a été réduit suite aux résultats obtenus dans des projets précédents. Pour de nouvelles cibles, une analyse statistique rétrospective sera effectuée après 3 à 5 études selon une formule mathématique communément décrite, comme le d de Cohen, afin de vérifier que le nombre d’animaux par groupe est suffisant pour obtenir, pour chaque paramètre étudié, une puissance de 80% et alpha=0.05. Tous les composés qui seront testés dans ce modèle seront sélectionnés sur la base de leurs efficacité in vitro et leur bonne distribution pharmacocinétique. Un grand nombre de composés synthétisés par notre recherche sont éliminés sur la base de ces résultats et ne sont pas évalués in vivo. Pour ce projet, nous utiliserons un maximum de 48 souris ou 40 rats par étude. Sur 5 ans, nous pensons réaliser un maximum de 350 études utilisant des souris et 35 études utilisant des rats.

Les animaux feront l’objet d’une surveillance journalière. Enfin, si les points limites préalablement établis sont atteints, l’animal sera euthanasié de façon anticipée afin d’éviter toute souffrance. Afin de Réduire le stress, une acclimatation d’au moins 4 jours sera réalisée avant l’entrée en étude. Les animaux seront hébergés dans un environnement contrôlé en continu (température, pression, hygrométrie, renouvellement d’air, alternance jour/nuit) relié à un système d’alarme. La densité dans les cages sera en conformité avec les recommandations et autant que possible, les groupes d’animaux dans les études resteront ceux formés pendant l’acclimatation. Les animaux et leurs conditions d’hébergement (environnement, nourriture, eau de boisson) seront sous surveillance quotidienne. L’environnement des animaux sera enrichi à leur arrivée, en adéquation avec les contraintes des différentes procédures, et pendant toute la période d’acclimatation (maisons en carton adaptées, carrés de coton et feuilles de cellulose, entre autres).

Le rat et la souris sont les espèces les plus utilisées et les plus décrites dans la littérature pour les études pharmacologiques sur les maladies inflammatoires. Les études PK/PD étant des études préludes aux études pharmacologiques d’efficacité, les espèces utilisées dans les modèles de PK/PD seront les mêmes que celles utilisées dans le modèle pharmacologique afin d’éviter toute différence due à l’espèce. Nous utiliserons des animaux à l’âge adulte afin de travailler sur des organes et un système immunitaire parfaitement développés.