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Étude métabolique chez des souris modèles des maladies neurodégénératives (2/2)

Types de recherche
Oncologie, Recherche fondamentale, Système endocrinien, et Système nerveux
Mots-clés
Alzheimer, Endocrinologie, metabolisme, neurodégénérescence, et Vieillissement
Souris : 1019
Souffrances
sans réveil0
légères0
modérées1019
sévères0
Devenir
Mise à l'adoption0
Reproduction (ou relâché si sauvage)0
Réutilisation0
Devenir non indiqué1019

Objectifs et bénéfices escomptés du projet

Décrire les objectifs du projet.

Les maladies liées à l’âge constituent l’un des principaux défis des sociétés modernes, à mesure que l’espérance de vie augmente. C’est notamment le cas des maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer, la plus répandue dans le monde. Malgré des avancées importantes, les mécanismes pathologiques de la maladie d’Alzheimer restent mal compris et les options thérapeutiques insatisfaisantes. De nombreux éléments suggèrent que la maladie d’Alzheimer n’est pas seulement caractérisée par un dysfonctionnement neurologique mais également par des troubles métaboliques. Un dysfonctionnement métabolique est un trouble du corps qui perturbe la manière dont il transforme les aliments en énergie, pouvant mener à des maladies telles que le diabète ou l’obésité. Ce projet vise à comprendre comment la dérégulation du métabolisme est liée aux maladies neurodégénératives. Pour atteindre cet objectif, nous allons caractériser l’impact du dysfonctionnement métabolique sur la progression de la neurodégénérescence chez des modèles animaux de souris atteintes de maladies neurodégénératives. Nous étudierons également la régulation du métabolisme au cours de la progression de la neurodégénérescence chez ces modèles. Afin de prendre en compte des facteurs liés au sexe et au stade de développement de la maladie, l’étude sera menée sur des mâles et des femelles, et sur des groupes ayant deux âges différents. Enfin, nous proposons de valider une nouvelle méthode pour suivre la progression de la maladie par imagerie. Le projet se déroulera dans 2 Établissements utilisateurs.

Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?

Le projet permettra de mieux comprendre l’implication du contrôle métabolique sur les mécanismes pathologiques de la neurodégénérescence et vice-versa. À plus longue-terme, nous espérons que ces connaissances aideront à révéler de nouvelles perspectives thérapeutiques, ciblé sur l’amélioration de la fonction métabolique, pour prévenir ou ralentir le déclin cognitif liée à la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. Enfin, nous espérons valider une nouvelle méthode pour suivre la progression de la neurodégénérescence par imagerie, ce qui pourra Réduire significativement le nombre d’animaux utilisés dans la recherche préclinique à l’avenir.

Nuisances prévues

À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?

– Chirurgie sous anesthésie générale et analgésie afin d’injecter des composés dans le cerveaux (durée: 20 minutes) – Détermination du poids, da composition corporelle et de la fonction métabolique sur souris vigile (durée : 4 jours). – Isolement des souris pour l’étude individuelle de la fonction métabolique (durée: 12 a 16 jours). – injection péritonéale sur la souris vigile (1-3 injections par souris ; durée : 30 secondes). – Prélèvement de sang sur animaux vigiles, par incision du bout de la queue. Fréquence : 12 fois par souris, reparti en 6 fois à l’intervalle de 15 ou 30 minutes pendant 2h ; et 6 fois une semaine après, à l’intervalle de 15 ou 30 minutes pendant 2h. – Imagerie de la souris sous anesthésie générale (4-12 fois par souris, 1 fois / semaine sur 1 ou 3 mois; durée : 3 minutes). L’étape de chirurgie se déroulera dans l’établissement EU1 puis, les analyses de la fonction métabolique et l’imagerie se feront dans l’établissement EU2. Les deux établissements sont attenants.

Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?

– Douleur locale transitoire après injection et en post-opératoire ; – Après la chirurgie, il est possible que certains animaux développent une infection, présentent des problèmes de cicatrisation, ainsi qu’une perte de poids ou du stress. – le transport des animaux du fournisseur vers l’animalerie et d’une animalerie à l’autre peut induire du stress. – Stress ou anxiété à cause de l’isolement pour la mesure de la fonction métabolique chez les souris en isolement – Certains animaux plus âgés (à partir de 9 mois) appartenant à l’une des lignées de souris utilisées peuvent développer des problèmes musculaires ou une paralysie, caractéristiques de cette lignée.

Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.

Les animaux seront mis à mort pour le prélèvement de tissus (cerveau, muscle, tissu gras, foie) pour analyse des molécules clés dans la régulation du métabolisme et des protéines pathologiques liées au processus de neurodégénérescence.

Application de la règle des "3R"

1. Remplacement

3R / Remplacement :

L’utilisation d’un modèle animal est indispensable pour étudier le métabolisme énergétique. Des expériences sur cellules ont déjà été réalisées et ont validé notre hippothèse sur l’effet inhibiteur des facteurs pathologiques sur la fonction métabolique et sur l’activité des cellules neuronales. Pour continuer notre étude, nous avons maintenant besoin d’observer les paramètres comportementaux et de physiologie intégrée du métabolisme en lien avec la progression des maladies neurodégénératives. Cela ne peut se faire que sur l’animal vigile. La souris représente un modèle de choix pour l’étude des dysfonctionnements métaboliques et des maladies neurodégénératives, car les modèles utilisés ont été générés chez la souris.

2. Réduction

3R / Réduction :

Les effectifs sont déterminés et les résultats analysés avec des tests statistiques adaptés. Les groupes expérimentaux ont été créés en considérant la variabilité biologique entre individus et la complexité des procédures envisagées. Les mesures de la fonction métabolique et d’imagerie de bioluminescence sont effectuées sur plusieurs jours sur le même animal, ce qui permet de Réduire le nombre d’animaux utilisés.

3. Raffinement

3R / Raffinement :

Plusieurs mesures spécifiques seront prises pour minimiser les nuisances causées aux animaux, telles que : – anesthésie et analgésie pour limiter la douleur; – des mesures spécifiques pour éviter l’hypothermie; – des mesures spécifiques pour diminuer le stress et l’angoisse des souris pendant le transport des animaux entre les deux établissements; – les animaux sont hébergés groupés (sauf si une nécessité d’individualisation se présente), dans un milieu avec enrichissement approprié, et avec de la nourriture et d’eau ad-libitum; – Tout au long de la procédure, les souris seront observées quotidiennement conjointement par les soigneurs et/ou les expérimentateurs; – application de points limites stricts et spécifiques au projet; – Ce projet privilégie les techniques non invasives d’analyse métabolique globale et d’imagerie.

Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.

L’espèce Mus Musculus a été choisie car plusieurs modèles de souris présentant des caractéristiques similaires à celles des patients atteints de maladies neurodégénératives ont été développés et validés. De plus, la souris représente un modèle de choix pour l’étude de la fonction métabolique car la régulation métabolique est similaire entre la souris et l’homme, permettant ainsi une extrapolation des résultats obtenus. Enfin, la disponibilité de données bibliographiques importantes (dans le contexte des maladies métaboliques et neurodégénératives) sur la souris est un atout majeur dans l’analyse et l’interprétation de nos travaux de recherche sur ce modèle animal. Les souris seront utilisées à l’âge adulte, lorsque leurs comportements alimentaires et locomoteurs, ainsi que leur masse, sont stables. Les souris seront utilisées à l’âge de 3, 6 et jusqu’à 9 mois. Ce choix se justifie par le fait qu’à l’âge de 3 mois les souris transgéniques sont à un stade précoce de la maladie, tandis que à 6 mois et 9 mois les troubles de mémoire et d’apprentissage sont bien documenté dans la littérature.