Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale, reproduit depuis ALURES
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-509009)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La validation des enregistrements de la conduction nerveuse au niveau du nerf ulnaire est une étape préalable à des études de pharmacodynamie et de toxicité dans le cadre du développement d’un candidat médicament visant à traiter une maladie neurologique invalidante en réduisant la surexpression d’une protéine. La finalité du présent projet est la validation de la méthode de mesure de la vitesse de conduction nerveuse du nerf ulnaire chez le primate non humain et l’évaluation de la faisabilité de l’enregistrement de ce nerf en complément d’un panel de nerfs déjà validé pour des enregistrements de la conduction nerveuse dans des études de toxicité. L’ajout de la mesure de la vitesse de conduction du nerf ulnaire en complément des autres nerfs cités permettra d’évaluer plus efficacement la toxicité de ce candidat médicament car ce nerf, de part ses spécificités anatomiques, est particulièrement sensible aux effets secondaires d’une Réduction trop importante de la protéine cible.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La conduction du nerf ulnaire sera mesurée dans les études précliniques (préliminaires et réglementaires) d’évaluation de la toxicité d’un candidat médicament destiné à traiter la maladie de Charcot-Marie-Tooth Type 1 (CTM1), une maladie neurologique invalidante pour laquelle il n’existe actuellement pas de traitement. Cette évaluation permettra de caractériser le profil toxicologique de ce candidat avec une sensibilité accrue afin de mieux anticiper les éventuels effets lors de futurs essais cliniques et d’assurer la sécurité des patients qui seront potentiellemet traités avec ce médicament. En outre, après validation, cette technique d’enregistrement du nerf ulnaire pourra aussi être utilisée pour l’évaluation de la toxicité d’autres candidats médicaments pour d’autres applications (cardio-vasculaires, anticancéreux, antibiotiques, immunosuppresseurs).
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à un maximum 4 sessions d’environ 1 heure d’enregistrement de la vitesse de conduction nerveuse. Chaque session sera réalisée sous anesthésie générale. Une mise à jeun sera faite 6 à 16 heures avant chaque anesthésie. Les sessions d’enregistrement seront espacées d’au moins 3 jours.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La procédure liée à l’insertion d’électrodes et l’enregistrement de l’activité nerveuse étant réalisée sous anesthésie générale n’entraine pas pas d’effets négatifs. Les nuisances générées lors de la procédure sont les suivants : – Mise à jeun pré-anesthésie (au minimum 6 heures et au maximum 16 heures avant la procédure) ce qui peut entrainer une sensation de faim temporaire chez l’animal – Injection intramusculaire d’un agent anesthetique et analgesique. La piqure d’aiguille peut engendrer une douleur légère de courte durée – Lors du réveil de l’anesthésie, des pertes d’équilibres et une hypothermie légère peuvent être observées et correspondent à des stress physiques temporaires et légers. – Lors de la surveillance au réveil, les animaux sont temporairement (au maximum pendant une heure) en situation d’isolement de leurs congénères et dans une cage moins haute que leur cage habituelle (évitant les risques de blessures en cas de pertes d’équilibres).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Le degré de sévérité de la procédure étant classé a priori comme léger, les animaux seront gardés en vie pour une éventuelle réutilisation après une période de repos (minimum 3 semaines).
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’objectif de ce projet est de valider la méthode d’enregistrement de la conduction du nerf ulnaire afin de pouvoir ensuite réaliser ces enregistrements dans les études de pharmacodynamie et toxicité réglementaire préalables au passage du candidat médicament contre la maladie de Charcot-Marie-Tooth Type 1 (CTM1) en essai clinique. Les spécificités de ce candidat médicament nécessite son évaluation chez le primate non humain. Un travail préparatoire sur manuel d’anatomie a été réalisé cependant évaluer la réponse fonctionnelle du nerf en fonction du placement des électrodes est nécessaire dans cette validation ; cette validation ne peut donc pas se faire ex vivo, in vitro ou in silico.
2. Réduction
Le nombre d’animaux dans ce projet a été défini sur la base du nombre minimum d’animaux requis pour pouvoir conclure à la validation de la technique en tenant compte des éventuelles variations anatomiques (variation individuelle dans les repères anatomiques externes).
3. Raffinement
Les animaux seront hébergés avec au moins un congènère de même sexe dans des volières ammenagées avec l’enrichissement structurel (perchoir, balancoire) avec une litière au sol. Des jouets sont fournis aux animaux et de l’enrichissement est aussi apporté via l’alimentation (sélection de fruits et légumes, graines/noix à décortiquer) en plus des rations alimentaires. Les animaux seront observés au minimum une fois par jour afin de détecter tout signe clinique. La procédure d’enregistrement sera réalisée sous anesthésie avec un agent ayant des propriétés analgésiques avec une surveillance anesthésique (au minimum fréquences cardiaque et respiratoire et température corporelle de l’animal). Les animaux seront placés sur tapis chauffant pendant l’anesthésie. L’anesthésie sera réversée par l’utilisation d’un antagoniste médicamenteux pour faciliter le réveil. Les animaux seront gardés isolés dans des compartiments de réveil après la procédure pour éviter les chutes/blessures liées à des pertes d’équilibres lors du réveil. Une observation des animaux sera réalisée pendant la phase de réveil. Si nécessaire, des mesures de réchauffement peuvent être mises en place dans les compartiments de réveils (e.g. lampe chauffante). Les animaux seront replacés dans leur volière seulement une fois après contrôle du réveil complet. Après le retour en volière d’hébergement, une lampe chauffante pourra aussi être placée dans la salle d’hébergement.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le macaque cynomolgus a été choisi pour cette étude pour être en cohérence avec l’espèce qui sera utilisée pour les études de toxicologie règlementaire. En effet, les études de toxicologie réglementaire pour le développement d’un candidat médicament contre la maladie de Charcot-Marie-Tooth Type 1 (CTM1) doivent être réalisés chez le macaque cynomolgus à cause de l’homologie de séquence ARN (acide ribonucléique) entre l’homme et le primate non-humain. La validation de la vitesse de conduction nerveuse du nerf ulnaire doit donc être réalisée dans la même espèce La validation du test de conduction nerveuse se fera sur “jeunes adultes”/”adultes” comme pour les études de toxicologie réglementaire qui seront réalisées par la suite.