Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale, reproduit depuis ALURES
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-536660)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’arrêt cardiaque est un enjeu majeur de santé publique, à l’origine de 46 000 décès chaque année en France. Seulement 10% des patients survivent sans ou avec peu de séquelles neurologiques. Il est donc nécessaire de développer des stratégies d’amélioration de la récupération neurologique après un arrêt cardiaque. Les recherches récentes s’intéressent aux molécules jouant un rôle dans le mécanisme de l’apport de source énergétique aux organes, notamment le pyruvate et le succinate, pendant un épisode ischémique. Ce mécanisme met en œuvre un ensemble de réactions moléculaires dont certaines seraient néfastes pour la récupération neurologique après l’arrêt cardiaque. D’ailleurs il a été montré que le blocage d’une partie de ce mécanisme améliore les atteintes neurologiques après un arrêt cardiaque. Le succinate, issu de ce mécanisme, joue un rôle crucial dans les lésions cérébrales après un arrêt cardiaque. En effet, le succinate, accumulé pendant l’ischémie, contribue à la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) lors du retour de la circulation sanguine, ce qui aggrave les lésions cérébrales. Le malonate, qui bloque une partie du mécanisme de la source énergétique, a démontré son efficacité dans l’ischémie cérébrale et cardiaque. Il a été démontré que l’oxamate, qui bloque une autre partie du mécanisme de la source énergétique était puissamment protecteur du cerveau dans un modèle d’arrêt cardiaque chez le lapin. Ainsi, la recherche dans ce domaine est nécessaire pour développer des stratégies thérapeutiques visant à Réduire les lésions cérébrales après un arrêt cardiaque. Nous avons démontré que l’oxamate, un inhibiteur de la lactate déshydrogénase était puissamment neuroprotecteur lorsqu’administré avant l’arrêt cardiaque dans une autre espèce. L’objectif du projet sera de démontrer si l’utilisation de ces deux molécules pourrait permettre d’améliorer la fonction neurologique post-arrêt cardiaque dans un modèle porcin.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Nous évaluerons l’effet neuroprotecteur d’agents pharmacologiques du métabolisme dans un modèle d’arrêt cardiaque chez le porc. Pour cela, nous comparerons le score de dysfonction neurologique ainsi que la mort neuronale entre les 3 groupes d’animaux. Les agents pharmacologiques devraient améliorer les lésions cérébrales et donc l’atteinte neurologique des animaux traités comparés au groupe Témoin.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Tous les animaux seront soumis à une procédure chirurgicale et à un arrêt cardio-respiratoire. La durée de la procédure chirurgicale est estimé entre 2 à 3 heures selon la procédure. Les animaux seront suivis ensuite selon la procédure soit 6 heures soit 48 heures après la reprise d’une circulation spontanée. Des prélèvements sanguins à l’état anesthésié seront réalisés tout le long de la procédure 12 prélèvements artériels et 7 prélèvements veineux à différents temps pendant le suivi de 360 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Dans ce projet, les échecs de réanimation sont possibles chez les animaux, compte tenu de la difficulté du modèle. En cas d’absence de reprise de la circulation spontanée au bout de 30 min, la réanimation cardiopulmonaire sera interrompue. Une dysfonction neurologique sévère peut être observée, les points limites ont été définis. La mise à mort sera réalisée dans ces contextes précis.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux sont mis à mort en fin de protocole car le prélèvement de cerveau est réalisé pour des analyses histologiques.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’arrêt cardiaque induit une dysfonction de plusieurs organes après la réanimation. Le caractère intégratif de l’affection ne permet donc pas de la reproduire in vitro ou in silico (absence de Remplacement possible). L’étude de médicaments ou dispositif permettant de lutter contre ses séquelles doit se faire in vivo, en utilisant des animaux à des fins scientifiques.
2. Réduction
Le calcul a été déterminé par une approche statistique considérant 110 animaux au total dans ce projet. Ce calcul permet d’utiliser le nombre d’animaux le plus faible possible pour conduire le projet présenté. Des pertes chirurgicales ou techniques sont possibles pour 40% de l’effectif total pour le modèle porcin d’arrêt cardiaque, compte tenu de la difficulté du modèle.
3. Raffinement
Dès leur arrivée à l’animalerie, les animaux seront hébergés en groupe dans des boxes avec des copeaux de bois au sol et enrichissement avec des jouets en plastique. Les animaux seront maintenus sous anesthésie générale, avec administration d’antalgiques puissants, tout au long de la procédure. Des points limites ont été définis donnant lieu à un arrêt de la réanimation cardio-pulmonaire ou à une mise à mort compassionnelle.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Notre choix s’est porté sur l’espèce porcine compte tenu de sa proximité avec l’homme au vu de sa masse corporelle, de son anatomie cardiaque et des valeurs usuelles des paramètres hémodynamiques systémiques et cérébraux. Porcs juvéniles de 30 kg car ce poids est utilisé pour les modèles d’arrêt cardiaque chez le porc.