Influence du niveau de brain-derived neurotrophic factor (BDNF) dans l’installation de la fibrillation atriale d’origine métabolique

La fibrillation atriale est une trouble du rythme cardiaque, qui fait battre le coeur de manière irrégulière, c’est-à-dire de façon arythmique. Son apparition est favorisée par l’obésité et l’altération des vaisseaux sanguins. Dans ce projet, notre hypothèse est qu’une protéine sécrétée par ces vaisseaux, nommée brain-derived neurotrophic factor, généralement appelée BDNF est impliquée dans cette dysfonction du coeur. A partir de souris en surpoids à cause d’une suralimentation postnatale, invalidées ou non pour le gène du BDNF, nous allons vérifier en mesurant leur électrocardiogramme si cette protéine est vraiment impliquée dans ce trouble électrique du coeur.

L’un des principaux résultats du projet sera d’aborder le rôle du BDNF dans la FA métabolique d’un point de vue translationnel, ce qui ouvre la voie à la découverte de nouveaux mécanismes, cibles et médicaments grâce à la genèse d’un large éventail de données innovantes. Par exemple, certains résultats obtenus sur nos modèles expérimentaux pourraient être pris en compte dans des études cliniques à grande échelle afin de développer de nouveaux outils pharmacologiques pour traiter ou prévenir la FA. Ces résultats serviront à guider le volet clinique de ce projet. Ainsi, notre projet a des impacts scientifiques, socio-économiques et cliniques élevés. Les données obtenues dans ce projet seront régulièrement présentées à la communauté scientifique lors de conférences nationales et internationales. Les résultats seront publiés dans des revues d’audience internationale à comité de lecture.

Les animaux des groupes ‘SAPN’ auront une prise de poids supérieure aux animaux non SAPN, conduisant ce groupe à un surpoids. Les animaux seront soumis sous anesthésie gazeuse et locale à une implantation chirurgicale d’un capteur permettant de mesurer l’électrocardiograme (durée 25 min). Les animaux seront soumis à une exploration électrophysiologique transoesophagienne sous anesthésie gazeuse (20 à 35 min). Les animaux auront 4 injections intraveineuses de microvésicules pour rétablir leur niveau circulant de BDNF sous anesthésie gazeuse. L’ensemble des animaux auront deux périodes d’hébergement individuel pouvant conduire à un stress.

Le projet repose sur une suralimentation conduisant à un surpoids des animaux. La caractérisation fonctionnelle repose d’une part sur l’enregistrement de l’électrocardiogramme par un système implanté qui envoie des données à distance par télémétrie. L’implantation du dispositif ECG est bien maitrisée et aucune nuisance supérieure à une sévérité légère n’est attendue par l’acte chirurgical en lui-même (implantation sous cutanée nécessitant 3 petites incisions de la peau). Ces animaux implantés devront être hébergés individuellement en cage unique à 2 reprises pour des raisons de suivi et techniques (post-implantation du capteur de télémétrie d’une durée supérieure à 24h et enregistrement de l’électrocardiogramme, durée égale à 24h). Cet hébergement individuel pouvant conduire à un stress sera pris en compte pour le suivi journalier de l’animal. L’exploration électrophysiologique transoesophagienne a été choisie car elle est réalisée sous anesthésie générale de l’animal et est non-invasive. L’animal n’est pas réveillé à la fin de la procédure. Pour l’ensemble des actes des procédures, cette DAP est classée comme sévérité modérée.

L’ensemble des animaux seront mis à mort à la fin de la procédure pour effectuer des prélèvements de tissus.

La fibrillation atriale est l’arythmie cardiaque la plus fréquente et dont la prévalence chez l’humain augmente dans le monde. Cette arythmie est associée à des complications délétères majeures telles que les accidents vasculaires cérébraux, l’insuffisance cardiaque et la mortalité. L’ensemble de ces altérations sont observables chez l’animal uniquement dans un organisme entier et impliquent des interactions inter organes. Ainsi, les modèles cellulaires ne peuvent pas se substituer à un modèle animal impliquant des relations entre les organes et ne peuvent donc pas être utilisés dans ce projet. De même, auccun modèle in silico ne pourrait répondre à notre questionnement.

Ne sera utilisé que le nombre d’animaux strictement nécessaire à la conduite du projet et à l’obtention de statistiques suffisantes afin d’en tirer des conclusions non biaisées. L’utilisation de plusieurs techniques sur le même animal permet de Réduire le nombre d’animaux utilisés.

Les souris seront hébergées avec un enrichissement de leur milieu de vie (nid en cellulose et carré de cellulose, morceau de bois), dans une pièce calme et tempérée, avec régulation des cycles lumineux. Les animaux seront observés quotidiennement par du personnel qualifié et des soins per-opératoires et post-opératoires comprenant anesthésie générale et analgésie seront apportés tout au long de l’étude. Une grille d’évaluation clinique permettant l’établissement d’un score selon une échelle de douleur permettra leur suivi et le respect des points limites. Selon cette échelle, une décision sera prise dont, notamment, la mise à mort de l’animal si un point limite est atteint afin de prévenir ou arrêter les souffrances.

La souris nous permet d’envisager les effets de la suralimentation sur un modèle très étudié dans différents projets, au niveau national et international, et qui sert de témoin « sauvage » aux études sur animaux génétiquement modifiés. De surcroît, les mécanismes physiologiques du controle du rythme cardiaque et physiopathologiques conduisant à la genèse de la FA chez les souris sont semblables à ceux de l’Homme, ce qui nous permet de réaliser des études translationnelles. Les animaux seront âgés de 4, 6 et 12 mois afin de suivre l’évolution dans le temps des paramètres cardiaques des animaux en fonction du temps d’installation progressive des troubles métaboliques. Ces différents âges correspondent à la période jeune adulte à adulte vieillissant chez l’Homme.