Résumé non technique reproduit depuis ALURES
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-572576)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les cellules cancéreuses mettent en place des freins appelés point de contrôle (PD1, PDL-1) qui vont permettre d’inactiver la réponse immunitaire anti-tumorale. Des immunothérapies ont été développées pour bloquer ces freins et rétablir une réponse immunitaire efficace contre le cancer. Même si ces thérapies montrent une certaine efficacité, certains patients ne répondent pas à ces traitements et certains cancers restent largement réfractaires à ces thérapies. Notre projet de recherche fondamentale a pour but de lever la résistance aux immunothérapies ciblant le point de contrôle PD1. En effet, nous espérons identifier et réveiller une sous population de lymphocytes T freinés par les points de contrôle de la tumeur afin de rétablir une réponse immunitaire anti-tumorale efficace et donc de lever la résistance aux immunothérapies. Pour évaluer la réponse à notre traitement, nous mesurerons la croissance tumorale au cours du temps pour les différents groupes étudiés (traités ou non traités) et réaliserons une analyse des différents composants cellulaires de la tumeur après mise à mort des animaux qui ont reçu ou non les traitements.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La réactivation des réponses immunitaires anti-tumorales grâce aux immunothérapies a démontré des effets notables sur le traitement du cancer, mais son taux de réponse doit encore être amélioré. Nous espérons améliorer la réponse immunitaire contre le cancer en réveillant une population cellulaire essentielle dans la réponse immunitaire. Il est important de mieux comprendre le fonctionnement des immunothérapies pour les combiner et améliorer la réponse contre le cancer. Ce projet représente un énorme intérêt en immunothérapie du cancer chez l’homme puisque notre traitement est déjà utilisé dans le cadre du rejet de greffe du rein et dans le traitement des maladies auto-immunes. De plus, une étude clinique a déjà été réalisée dans le cadre du cancer chez des patients atteints de tumeurs. Notre traitement est donc facilement applicable chez l’homme et constitue donc un réel espoir dans le traitement du cancer.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Injection par voie sous-cutanée de cellules cancéreuses murines : – Geste réalisé sous anesthésie générale gazeuse Une seule injection par animal – Durée : 5 minutes Traitements par immunothérapie par voie intrapéritonéale : – Geste réalisé sur animal vigil – Une seule injection par animal quelques soit le nombre d’immunothérapies qu’il reçoit. Les différentes immunothérapies seront mélangées pour ne faire qu’une seule injection – Durée : 1 minute
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’injection de cellules tumorales en sous-cutané génère une masse tumorale au niveau du flanc droit pouvant gêner la liberté de mouvement de l’animal. Une altération de l’état général est possible, du fait de la pathologie cancéreuse induite. Donc surveillance régulière du poids, posture douloureuse, léthargie, absence de toilettage. D’éventuels effets secondaires des traitements sont rares : les immunothérapies utilisées ont déjà fait l’objet de recherches sur l’animal, il n’est pas attendu d’effet secondaire important.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort à la fin de la procédure.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le cancer est une maladie complexe impliquant des mécanismes de contrôle et des interactions possibles seulement dans un organisme vivant. En effet, la recherche a permis de comprendre l’importance de l’environnement dans lequel le cancer se développe et les multiples interactions avec le système immunitaire, le stroma tumoral, le système vasculaire et le métabolisme. En conséquence, pour être prédictifs, l’évaluation de l’efficacité ou de l’échec de nouvelles combinaisons thérapeutiques en oncologie doit être réalisée sur les organismes vivants. Nous réalisons à ces fins des études translationnelles sur des modèles d‘animaux greffés avec des cellules tumorales.
2. Réduction
Les expériences ne seront réalisées que deux fois ce qui permet donc de Réduire le nombre d’animaux de l’étude. Les expériences de croissances tumorales seront réalisées en premier. Si aucune différence entre les différents groupes n’est observée pour un ou plusieurs modèles, les expériences d’immunomonitoring ne seront pas réalisées sur ces mêmes modèles.
3. Raffinement
Les animaux seront hébergés dans des conditions qui répondent à leurs besoins (groupes, environnement enrichi) et seront habitués aux techniques de préhension. Les animaux sont suivis au minimum 3 fois par semaine par des techniciens responsables d’études et quotidiennement si dégradation. Une anesthésie générale gazeuse (isoflurane 3% + oxygène 1.5L/min) sera réalisée avant chaque greffe.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les souris présentent des caractéristiques physiologiques qui permettent une variété de techniques d’administration et de prélèvement présentant des analogies avec ce qui est réalisé en recherche clinique sur l’homme. Diverses souches de souris immunocompétentes sont disponibles pour l’établissement de modèles tumoraux syngéniques, indispensables à la recherche préclinique en immuno-oncologie. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte (entre 6 et 12 semaines d’âge) pour la mise en œuvre de modèles expérimentaux stables et reproductibles avec des animaux possédant un système immunitaire mature et un poids corporel > 20g.