Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale, reproduit depuis ALURES
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-593540)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les études de pharmacocinétique sanguine, de distribution tissulaire et d’élimination de candidats médicaments biologiques représentent une étape essentielle dans le développement d’un médicament. Ces études, demandées par les conseils scientifiques des entreprises clientes, ont pour but la compréhension et l’analyse du devenir du médicament dans l’organisme, d’évaluer une potentielle accumulation de ce dernier dans les organes et/ou tissus et ainsi de pouvoir mieux appréhender d’éventuels effets indésirables. Cette distribution est rendue possible par le marquage du candidat médicament avec un radioélément non toxique aux doses utilisées, la radioactivité de ces radioéléments pouvant être suivie dans les tissus animaux après prélèvements et donc cette radioactivité permet de suivre le candidat médicament dans les prélèvements effectués. Ces études in vivo s’inscrivent dans un contexte d’études répétitives car elles seront réalisées selon un même schéma directeur expérimental ayant pour objectif l’étude pharmacologique d’une sélection de candidats médicaments biologiques. Les variations peuvent porter sur la souche de souris sélectionnée pour l’évaluation du candidat, le mode d’administration du candidat, le nombre d’animaux par groupe et le nombre de groupes (différentes doses et/ou différents temps d’euthanasie à analyser). Ces études in vivo sont menées à partir de l’administration de candidats médicaments préalablement marqués par un radioélément radioactif non toxique aux doses utilisées afin de tracer et de quantifier ces candidats dans les différents tissus et fluides biologiques d’intérêt. Les candidats médicaments ont été testées au préalable chez nos clients et sont connus pour ne pas présenter d’effets délétères. Ce sont des protéines, des peptides et/ou des anticorps dilués dans des tampons respectant la physiologie de l’animal.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra de caractériser la distribution tissulaire des composés thérapeutiques de nos clients dans l’organisme (organes cibles et organes non-cibles où ils pourraient s’accumuler de manière non désirée) et ainsi de sélectionner ceux qui feront ensuite l’objet d’études d’efficacité dans le cadre d’autres projets.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Sur animal vigile : Pesée (3 fois/semaine, 20 s) ; Administration de composés comprenant anesthésie et analgésie (maximum 3 fois, 15 s) ; prélèvements de sang par microsampling (10 fois maximum, 1 min) Sur animal anesthésié : Administration de composé (maximum 1 fois, 15 s) ; Prélèvement de sang par voie rétro-orbitaire (2 fois maximum , 30 sec) ; Prélèvement de sang terminal en intracardiaque sous analgésie (1 fois, 5 min) ; hébergement individuel en cage à métabolisme pour un seul groupe soit 6 animaux max (1 fois sur 96 heures maximum)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Stress et douleur légère liés à l’administration des molécules radiomarquées en sous cutanée, gavage oral, voie intra péritonéale, intramusculaire ou intraveineuse ; stress et douleur légère liés au prélèvement sanguin par microsampling ; stress lié à l’anesthésie à l’isoflurane ; stress lié à la manipulation vigile pour les pesées ; stress modéré lors du placement en cage à métabolisme.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
mise à mort de tous les animaux de chaque procédure lorsque l’une des conditions ci après est remplie : Prélèvement d’organe ; Atteinte d’un point limite justifiant la mise à mort de l’animal ; Fin de l’étude
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les molécules testes de nos clients ont fait l’objet d’études d’efficacité in vitro et/ou in vivo au préalable. Néanmoins, évaluer la distribution tissulaire et l’accumulation d’un composé thérapeutique dans un organisme vivant implique d’être dans un système biologique complexe. En effet, son efficacité finale dépendra entre autres de son métabolisme et de sa distribution dans l’organisme ainsi que des caractéristiques de son environnement, ce qui n’est, actuellement pas possible de reproduire in vitro. Il est donc nécessaire d’utiliser des animaux dans le cadre de ce projet.
2. Réduction
Les groupes d’animaux utilisés sont en théorie de 6 animaux maximum par groupe car la méthode de quantification par mesure radioactive est très précise et répétable. Aucun test statistique n’est envisagé. Il sera uniquement prévu de calculer la moyenne et l’écart-type obtenus sur chaque groupe de 6 animaux. Néanmoins, dans certains cas et lorsque c’est possible, ce nombre pourra être diminué.
3. Raffinement
Afin de Réduire la douleur, la souffrance et l’angoisse au maximum, les animaux sont surveillés quotidiennement et des points limites les plus précoces possibles sont mis en place. Les animaux sont également hébergés en groupes sociaux harmonieux de 6 par cage maximum dans un environnement enrichi comme la réglementation l’exige. Les injections et les prélèvements de sang effectués sur l’animal vivant le seront selon les bonnes pratiques de bien-être animal en termes de volumes, de matériel utilisé, d’anesthésie éventuelle et de préhension des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le choix de la souris comme modèle in vivo est guidé par le haut niveau de similarité de sa biologie par rapport à l’homme, les outils et les structures disponibles pour sa manipulation et des temps de gestation et de sevrage courts. De plus, l’analogie fonctionnelle des systèmes immunitaires murin et humain et l’existence de lignées immunodéprimées et/ou génétiquement altérées font de la souris un modèle pertinent pour analyser la distribution de candidats médicaments variés. Les souris seront utilisées à un âge compris entre 6 et 12 semaines lors de leur entrée en étude, âge auquel le système immunitaire de ces animaux est décrit comme mature.