Etude du rôle des vésicules extracellulaires dérivées des cellules neuroendocrines du cancer de la prostate dans la formation de métastases hépatiques

Le cancer de la prostate présente une évolution généralement favorable, mais une proportion significative de patients développe une forme agressive associée à l’émergence de métastases, en particulier hépatiques, connues pour leur pronostic défavorable. Des études ont suggéré que la différenciation des cellules tumorales en cellules neuroendocrines joue un rôle dans les processus métastatiques. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents demeurent insuffisamment caractérisés. La formation de métastases à distance de la tumeur primaire est étroitement liée à la formation de niches pré-métastatiques, régulées par des signaux émis par les cellules tumorales. Parmi les signaux impliqués dans la communication cellule-cellule, les vésicules extracellulaires (VEs) suscitent un intérêt grandissant en raison de leurs multiples rôles physiologiques et pathologiques. En effet, les VEs sont reconnues pour leur implication dans les processus métastatiques par le transfert de leur contenu (ARN, protéines…). Notre hypothèse est que les VEs dérivées des cellules neuroendocrines de la prostate jouent un rôle essentiel dans la formation de métastases hépatiques en favorisant la création de niches pré-métastatiques. Cette étude vise ainsi à mettre en évidence l’implication spécifiques des VEs dérivées des cellules neuroendocrines du cancer de la prostate dans le processus de formation de métastases hépatiques et de caractériser les mécanismes sous-jacents par lesquels ces VEs favorisent la formation de niches pré-métastatiques.

Si le rôle des VEs dans la formation de métastases est reconnu dans plusieurs cancers, le rôle des VEs dérivées des cellules neuroendocrines du cancer de la prostate dans la formation de métastases hépatiques n’a jamais été caractérisé à ce jour. Ce projet permettra de faire la preuve de concept de l’implication des VEs dérivées des cellules neuroendocrines du cancer de la prostate dans la formation de métastases hépatiques. Cette étude permettra par ailleurs d’identifier des biomarqueurs impliqués dans la formation de niches pré-métastatiques, qui seront utiles pour le diagnostic et la prédiction du pronostic du cancer de la prostate. Enfin, une meilleure compréhension du rôle des VEs dans la formation de métastases hépatiques contribuera à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la communication entre les cellules cancéreuses et leur environnement afin de prévenir la formation de métastases.

Les souris auront une administration de VEs par voie intraveineuse d’une durée de 15 secondes par souris et une administration de cellules tumorales par voie sous-cutanée d’une durée de 15 secondes par souris.

Les souris auront une administration de VEs par voie intraveineuse (douleur légère de courte durée) et une administration de cellules tumorales par voie sous-cutanée (douleur légère de courte durée).

Les animaux seront mis à mort à la fin des procédures afin de prélever la prostate et le foie.

L’utilisation de modèles animaux est essentielle pour étudier le rôle des VEs dérivées des cellules neuroendocrines du cancer de la prostate dans la formation de métastases hépatiques. Nous avons recours à des animaux car il n’y a pas de méthodes alternatives. En effet, il n’existe aucun moyen de Remplacer une telle étude dans laquelle la réponse physiopathologique est complexe et met en jeu plusieurs types cellulaires (cellules inflammatoires, fibroblastes, …).

Le nombre de souris nécessaire a été déterminé comme celui permettant de démontrer une différence statistiquement significative de 30 % du nombre de métastases hépatiques.

Les animaux seront hébergés en présence de papier kraft et de carrées de coton pour faire leur nid, ainsi que des maisonnettes et des dômes en cellulose. Les administrations de VEs et de cellules de cancer de la prostate se feront sur animaux sous anesthésie médicamenteuse avec un mélange buprénorphine/xylazine/kétamine. Nous effectuerons un suivi quotidien des animaux tout au long du protocole en observant leur comportement et les indices pouvant suggérer une douleur grâce à une grille de score. Si nous observons une douleur chez un animal, cela entraînerait sa mise à mort anticipée. Une laparotomie sera réalisée et la prostate et le foie seront ensuite prélevés. La mise à mort sera réalisée par exérèse du foie sous anesthésie médicamenteuse avec un mélange buprénorphine/xylazine/kétamine.

La souris est le modèle de choix en raison des similitudes physiopathologiques de la formation de métastase chez l’Homme. Le cancer de la prostate et la formation de métastases hépatiques sont des processus qui surviennent chez l’adulte, nous utiliserons donc des animaux âgés de plus de 8 semaines dans notre étude.